Frequentemente citado como um dos melhores RPGs de todos os tempos, o jogo foca no Comandante Shepard montando uma equipe de especialistas de diversas raças alienígenas para uma missão suicida contra os Collectors. O combate mistura tiro em terceira pessoa com habilidades bióticas e tecnológicas. As escolhas feitas aqui têm peso emocional enorme e consequências diretas que são transportadas para o terceiro jogo.